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Serena spielt im Mittleren Westen des Jahres 1929, zur Zeit der großen Depression. Das frischverheiratete Ehepaar Serena und George Pemberton zieht von Boston in die Wildnis der Berge von North Carolina, um dort ins lukrative Geschäft des Holzhandels einzusteigen. Sehr zur Verblüffung der Einheimischen kann sich Serena weitaus besser an das Leben in der Wildnis anpassen als ihr Mann. Sie jagt Schlangen in den Bergen, kommandiert die Arbeiter mit eiserner Hand und rettet George bei einem Zwischenfall das Leben. So floriert auch bald ihr gemeinsames Geschäft. Doch über ihrer kraftvollen Ehe liegt ein dunkler Schatten. Als Serena erfährt, dass sie selbst keine Kinder bekommen kann, wächst ihre Eifersucht auf Georges unehelichen Sohn. Sie beschließt, den gehassten Sohn und seine Mutter zu töten.